圍攻“不死癌癥” 紅斑狼瘡

近期，不死癌癥上海女子沙白因患系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、圍攻在瑞士選擇安樂死的紅斑事件傳播甚廣，也引起人們對這一疾病的狼瘡關(guān)注。

SLE是不死癌癥一種自身免疫性疾病，即人體免疫功能異常活化，圍攻免疫細胞功能異常，紅斑攻擊身體的狼瘡各個器官，最終致使多器官出現(xiàn)損害；患者出現(xiàn)的不死癌癥臨床癥狀、病程和疾病的圍攻嚴重程度可能各不相同，男女發(fā)病比例約為1:9。紅斑SLE患者通常需要終身治療，狼瘡因此這種病也被稱為“不死癌癥”。不死癌癥

目前，圍攻SLE病因尚未完全明確，紅斑通常認為是多種因素相互作用的結(jié)果，也沒有根治的方法，但學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界一直在努力。在2024年10月的最后一周，關(guān)于SLE的發(fā)病機制、治療新靶點和在研藥物取得了數(shù)個突破性進展。

2024年10月29日，清華大學(xué)生命學(xué)院和免疫所的劉萬里等研究團隊在《免疫學(xué)》（Immunity）發(fā)表論文Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells，揭示紅斑狼瘡發(fā)病新機制，并提出治療的新靶點。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，IgG1（血清免疫球蛋白G亞類，是血清中的主要抗體）重鏈轉(zhuǎn)錄物（Ighg1）mRNA的逐漸加尾和m6A（N6-腺苷酸甲基化）修飾在ASC（抗體分泌細胞）中對IgG1抗體的穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要；另外還發(fā)現(xiàn)了一個此前未被研究的剪接中間體（Intermediate Ighg1），揭示其為受到m6A修飾的主要的Ighg1亞型。m6A修飾和YTHDF1（YTH N6-甲基腺苷 RNA 結(jié)合蛋白 1）的核定位均是維持ASCs中高Ighg1轉(zhuǎn)錄本豐度的關(guān)鍵因素，Ighg1與YTHDF1共同形成類似核糖核蛋白（RNP）顆粒的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的形成和維持對IgG1抗體穩(wěn)態(tài)有至關(guān)重要的作用。

在探索上述分子細胞免疫學(xué)基礎(chǔ)機制的臨床價值中，研究團隊發(fā)現(xiàn)YTHDF1在SLE患者的ASCs中表現(xiàn)出過表達的特征；并通過小鼠SLE模型實驗發(fā)現(xiàn)，阻斷YTHDF1與m6A的相互作用能夠有效緩解SLE癥狀，減少自身抗體的產(chǎn)生，顯示出YTHDF1-m6A通路作為SLE治療靶點的巨大潛力。

基礎(chǔ)研究的突破，為SLE在內(nèi)的自身免疫疾病的精準治療提供了新方向。目前SLE的臨床治療依賴于長期服用免疫抑制劑和激素藥物，盡管全球已上市多款靶向治療藥物，但其療效有限。上述論文發(fā)表的同一天，藥企對于SLE新藥的研發(fā)有新動作。

10月29日，葛蘭素史克（GSK）宣布收購中國生物醫(yī)藥公司恩沐生物(Chimagen Biosciences) 的在研管線CMG1A46，代價是3億美元的預(yù)付款，以及額外總計5.5億美元的里程碑付款。GSK計劃開發(fā)和商業(yè)化CMG1A46，重點是B細胞驅(qū)動的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎